ADENOVIRUS
Los
adenovirus pueden replicarse y producir enfermedades y en los
aparatos respiratorios gastrointestinales, urinario y en los ojos.
Muchas infecciones por adenovirus son subclinicas, y los virus pueden
persistir durante meses en el huésped. Cerca de la tercera parte de
los 49 serotipos humanos conocidos causan la mayoría de los casos de
enfermedad humana por adenovirus. Algunos tipos sirven como modelos
para inducir cáncer en animales. Los adenovirus son sistemas
especialmente valiosos para estudios moleculares y bioquímicos de
los procesos en las células eucariontes.
Propiedades
de los adenovirus
| Virion | Icosaedrico, 70-90 nm de diámetro, 252 capsomeros, fibras que se proyectan a partir de cada vértice |
| Composición | DNA (13%), proteína (87%) |
| Genoma | DNA de doble cadena, lineal, 26-45 kpb proteína unida a los extremos, infectante |
| Proteínas | Los antígenos importantes (hexona, base de pentona, fibras) están relacionados con las principales proteínas externas de la capside |
| Envoltura | Ninguna |
| Replicación | Núcleo |
| Características notables | Modelos excelentes para estudios moleculares de los procesos de las eucariontes |
Micrografía
electrónica del adenovirus. A: la partícula viral muestra
simétrica y carece de envoltura. Un capsomero hexona (rodeado por 6
hexonas idénticas) y un capsomero pentona (rodeado por 5 hexonas)
están marcados con puntos. B: la estructura fibrosa que se proyecta
desde el vértice de los capsomeros pentonas (285000 x) (reproducido
con autorización de Valentine RC, Pereira HG: Antigens and structure
of the adenovirus. J Mol Biol 1965:13:13)
ESTRUCTURA
Y COMPOSICIÓN
Los
adenovirus tienen 70 a 90 de diámetro y muestran simetría
icosaedrica, con cápside compuestas de 252 capsomeros. Carecen de
envoltura, y contienen 13% de DNA y 87% de proteínas. La partícula
tiene una estructura denominada “fibra”, la cual se proyecta
desde cada uno de los 12 vértices o bases de la pentona.
El
resto de la cápside se compone de 240 capsomeros tipo hexona,
hexonas, pentonas y fibras son los principales antígenos del
adenovirus, importantes para la clasificación viral y el diagnostico
de las enfermedades.
Los
genomas virales del tipo 2 contienen 36000 pares de bases. El
contenido de guanina mas citosina del DNA es más bajo (48 a 49 %) en
el grupo A de los adenovirus (tipo 12, 18 y 31), los tipo más
oncogénicos y varían hasta 61% en otro tipos. Este es uno de los
criterios empleados para agrupar los virus humanos aislados. El DNA
viral contiene una proteína codificada por los virus unida mediante
enlaces covalentes a cada extremo 5´ del genoma lineal. El DNA se
puede aislar en la variante infectante, y la infectividad relativa de
este DNA disminuye al menos 100 veces si se retira la proteína
terminal mediante proteólisis.
A
Modelos del virion del adenovirus. A: reconstrucción de una imagen tridimensional de la partícula de adenovirus intacta vista a lo largo de un triple eje icosaedrico (reproducido con autorización de Stewart PL. B: corte estilizado de la partícula de adenovirus mostrando los componentes poli péptidos y el DNA. En ningún corte verdadero del virion icosaedrico se podrían observar todos los componentes. Los constituyentes del virion se designan por el número de sus polímeros, con excepción de la proteína terminal
CLASIFICACIÓN
Los
adenovirus se agrupan en dos géneros: uno que infectan aves
(Aviadenovirus) y otro que infecta mamíferos (Mastadenovirus). Al
menos se conocen 49 tipos distintos de antígenos de humanos y muchos
otros tipos en varios animales
Los
adenovirus humanos se dividen en seis grupos (A a F) con base en sus
propiedades físicas, químicas y biológicas. Los adenovirus de un
determinado grupo poseen fibras de una longitud característica,
muestran homología considerable del ADN (más de 85%, en comparación
con menos de 20% con miembros de otros grupos), y capacidad similar
para aglutinar eritrocitos, sean de mono o de rata.
REPLICACIÓN
DE LOS ADENOVIRUS
Los
adenovirus se replican de manera satisfactoria solo en células de
origen epitelica. El ciclo de replicación se divide en eventos
iníciales y tardíos. La distinción entre eventos tempranos y
tardíos no es absoluta en las células infectadas; los genes
tempranos continúan expresándose a través en momentos
“intermedios”: y poco después de la infectacion la transcripción
de genes tardos puede presentarse en bajos niveles
El
tiempo transcurrido entre la infección y la primera aparición de la
progenie viral es el periodo de eclipse, la regulación secuencial de
eventos específicos en el ciclo de replicación del virus UFP
significa unidad formadora de placa una medida de la infecticidad del
virus
- ADHESIÓN, PENETRACIÓN Y PERDIDA DE LA ENVOLTURA DEL VIRUS
El
virus se adhiere a las células por medio de estructuras fibrosas. El
receptor de la célula huésped para algunos serotipos es el receptor
de adenovirus coxsackie un miembro de la súper familia de genes
inmunoglobulina. La interacción de la base pentona con las
integrinas celulares promueve la introducción por adenovirus, los
cuales requieren la interacción de fibras y proteínas pentonas con
las diferentes proteínas blanco en la célula. El virus adsorbido se
introduce en los endosomas.
- EVENTOS INÍCIALES
Su
objetivo es inducir a las células huésped a entrar a la fase S del
ciclo celular para generar las condiciones que conduzcan a la
replicación del virus, a la expresión de las funciones virales que
protegen a la celular infectada de los mecanismos de defensa del
huésped, y a la síntesis de productos génicos virales necesarios
para la replicación del DNA viral. Los transcritos iníciales (“E”)
provienen de siete regiones muy separadas del genoma viral y de ambas
cadenas del DNA viral. Más de 20 proteínas tempranas, muchas de las
cuales no son estructurales y participan en la replicación del DNA
viral, se sintetizan en células infectadas por el adenovirus.
El
gen inicial ElA tiene especial importancia: debe expresarse para que
las otras regiones iníciales sean transcritas. La modulación del
ciclo celular se logra gracias a los productos del gen EA. La región
inicial ElB codifica las proteínas que bloquean la muerte celular
(apoptosis) provocada por las funciones del ElA: esto es necesario
para evitar la muerte prematura de la célula que afectaría de
manera adversa la producción de virus.
C.
REPLICACIÓN DEL DNA VIRAL Y EVENTOS TARDÍOS
La
replicación del DNA viral tiene lugar en el núcleo. La proteína
terminal, unida por enlaces covalentes y codificados por el virus,
funcionan como cebador para comenzar la síntesis de DNA viral.
Los
eventos tardíos comienzan continuamente con el inicio de la síntesis
del DNA viral. El principal promotor tardío controla la expresión
de los genes tardíos (“L”) que codifican las proteínas
estructurales virales. Hay un solo transcripto primario de gran
tamaño aproximadamente 29000 nucleótidos de extensión que se
procesa por “splicing” para la agrupación (L1 a L5) con base en
el empleo de sitios de adición (A) comunes. Loa transcritos
procesados se transportan al citoplasma, donde se sintetizan las
proteínas virales.
D.
ENSAMBLADO Y MADURACIÓN VIRALES
La
morfogénesis del virion tiene lugar en el núcleo. Cada capsomero
hexona es un trímero de poli péptidos idénticos. La pentona se
compone de cinco poli péptidos pentona base y tres poli péptidos de
fibra. Una “proteína molde” tardía codificada L4 ayuda en la
agregación de los poli péptidos hexona pero no forma parte de la
estructura final.
Los
capsomeros seautoensamblan en el núcleo y forman cápside vacías.
El DNA de acción cercano al extremo izquierdo del cromosoma viral
sirve como señal de empacamiento necesaria para el reconocimiento
entre capside y DNA
E.
EFECTOS DEL VIRUS SOBRE LOS MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED
Los
adenovirus codifican varios productos génicos que contrarrestan los
mecanismos de defensa antivirales del huésped. El RNA AV pequeño y
abundante logra protegerse del efecto antiviral del interfaron que
fosforila e inactiva el factor 2 de iniciación eucarionte.
Las
proteínas de la región E3 del adenovirus, que son indispensables
para el crecimiento viral en cultivo de tejido, inhiben la
citolisis del huésped contra las células infectadas
F.
EFECTOS DEL VIRUS SOBRE LAS CÉLULAS
Los
adenovirus son citopaticos en cultivo de células humanas, en
particular de células primarias de riñón y células epiteliales
continuas. El efecto citopatico por lo general consiste en aumento de
volumen, redondea miento y agregación de las células afectadas en
racimos como de uvas. Las células infectadas no sufren lisis aunque
se vuelvan redondas y abandonen la superficie de vidrio sobre la cual
crecieron. En las células infectadas con algunos tipos de adenovirus
se observan inclusiones redondas intranucleares que contienen DNA
estas inclusiones nucleares pueden confundirse con las del
citomegalovirus, pero las infecciones con adenovirus no inducen
sincitios o células gigantes multinucleares.
Cito
patología del adenovirus en tejido humano. Células epiteliales
tubulares con cuerpos de inclusión basofilicos de un paciente con
nefritis tubulointersticial necrosante (450 x).
TERAPIA
GÉNICA
Cada
vez es mayor el interés en el posible empleo de los adenovirus como
vehículos para el transporte de genes para terapia génica o
vacunación de DNA. Los adenovirus son atractivos puestos que la
replicación de los virus defectuosos puede producir lisis del
endosoma después que el virus entra a la célula y liberar el DNA en
el citoplasma. Se ha logrado introducir eficientemente DNA extraño
mediante el acoplamiento químico del DNA de interés con las
partículas del adenovirus.
SUSCEPTIBILIDAD
ANIMAL Y TRANSFORMACION DE CELULAS
La
mayor parte de los animales de laboratorio no se infectan fácilmente
con los adenovirus humanos, aunque los hámster recién nacidos
sufren infección mortal con el tipo 5. Varios serotipos en especial
los tipos 12, 18 y 31 pueden inducir tumores cuando se inoculan a
hámster recién nacidos. Todos los adenovirus pueden transformar
morfológicamente a las células en cultivo, cualquiera que sea su
potencial encógenos in vivo. Solo una pequeña parte (< 20 %) del
genoma del adenovirus se encuentra presente en la mayor parte de las
células transformadas.
En
los adenovirus humanos, los genes transformantes se localizan en la
región inicial (E1A y E1B) al extremo izquierdo del genoma viral.
Una excepción es el tipo 9: para generar tumores mamarios en ratas
se requiere el gen E4. Los estudios en los genes transformantes de
los adenovirus revelan alteración de los mecanismos de control del
crecimiento celular en muchos tipos de células cancerosas.
La
naturaleza altamente oncogena del adenovirus tipo 12 puede
relacionarse con la observación de que un efecto de su región
inicial es suprimir la síntesis de los antígenos principales de
histocompatibilidad de la clase I (H2 o HLA) en algunas células
infectadas y transformadas, evitando así la destrucción por la
célula T.
Se
cree que los adenovirus no son importantes en el cáncer humano.
INFECCIÓN
POR ADENOVIRUS EN HUMANOS
PATOGENIA
Los
adenovirus infectan y se replican en las células epiteliales de las
vías respiratorias, ojo, aparato gastrointestinal, vejiga e hígado.
Por lo regular, no se propagan mas allá de los ganglios linfáticos
regionales. Los adenovirus del grupo C persisten como infección
latente durante años en adenoides y amígdalas y aun se eliminan en
las heces muchos meses después de la infección inicial. De hecho el
nombre “adenovirus” refleja la recuperación del aislamiento a
partir de explantes de adenovirus humana.
DATOS
CLÍNICOS
Casi
una tercera parte de los serotipos humanos conocidos suelen
relacionarse con enfermedad humana. Se debe notar que un solo
serotipo puede causar diferentes enfermedades clínicas y por el
contrario más de un tipo pueden causar la misma enfermedad clínica.
Los adenovirus 1 a 7 son los tipos más comunes alrededor del mundo y
explican la mayor parte de los casos de enfermedades relacionadas con
adenovirus.
- ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
Los
síntomas comunes son tos, congestión nasal, fiebre y ardor de
garganta. Este síndrome se manifiesta con más frecuencia en
infantes y niños y por lo común, tiene que ver con virus del grupo
C. estos casos son difíciles de distinguir de otras infecciones
respiratorias virales leves que podrían exhibir síntomas similares.
Los
adenovirus en particular los tipos 3, 7 y 21 son los causantes de
alrededor de 10 a 20% de neumonía en la infancia. Los informes
indican que la neumonías adenoviral tiene una tasa de mortalidad de
8 a 10% en los más jóvenes.
- INFECCIONES OCULARES
La
afección ocular leve puede ser parte de los síndromes
respiratorio-faríngeos causados por los adenovirus. La fiebre
faringoconjuntival tiende a presentarse en brotes, como en los
campamentos de verano de los tipos 3 y 7. la duración de la
conjuntivitis es de la 1 a 2 semanas y resultado común es la
recuperación completa sin ninguna secuela duradera.
Una
enfermedad más grave es la queratoconjuntivitis epidémica. Esta
enfermedad se presenta sobre todo en adultos y es muy contagiosa.
- ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
Muchos
adenovirus se replican en las células intestinales y se encuentran
en las heces pero la presencia de los tipos comunes no se acompaña
de enfermedad gastrointestinal. Sin embargo dos serotipos (tipos 40 y
41) se han relacionados etiológicamente con gastroenteritis infantil
y pueden explicar de 5 a 15% de los casos de gastroenteritis viral en
niños de corta edad. Los adenovirus entéricos son muy difíciles de
cultivar
- OTRAS ENFERMEDADES
Los
tipos 11 y 21 pueden causar cistitis hemorrágica aguda en niños,
sobre todo de sexo masculino. Por lo general. Los virus aparecen en
la orina de estos pacientes.
Los
pacientes inmunodeficientes pueden sufrir infecciones por adenovirus
que pueden ser de leves a seberas. En pacientes con trasplante el
problema más común causado por infección con adenovirus es la
neumonía grave que puede ser mortal (por lo general los tipos 1 a
7).
INMUNIDAD
Al
contrario de lo que sucede en la mayor parte de los agentes
infecciosos respiratorios, los adenovirus inducen inmunidad eficaz y
persistente contra la reinfeccion. Esto puede reflejar el hecho de
que los adenovirus también infectan ganglios linfáticos regionales
y las células linfoides en el sistema gastrointestinal.
DIAGNOSTICO
DE LABORATORIO
- DETECCIÓN, AISLAMIENTO E IDENTIFICACIÓN DE VIRUS
Las
muestras se deben recolectar de los sitios que afecto primero la
enfermedad para optimizar el aislamiento del virus. Según la
enfermedad clínica los virus pueden obtenerse de heces, orina o
bien, frotis faríngeo, conjuntivales o rectales. La duración de la
excreción de los adenovirus varían en las diferentes enfermedades:
1 a 3 días en la faringe de los adultos con catarro común: 3 a 5
días en faringe heces y ojos para la queratoconjuntivitis: 3 a 6
semanas en faringe y heces de niños con enfermedad respiratoria: 2 a
12 mese en orina, faringe y heces de pacientes inmunodeficientes.
- SEROLOGÍA
La
infección de humanos con cualquier tipo de adenovirus estimula el
aumento de los títulos de los anticuerpos fijadores del complemento
para antígenos compartidos por todos los tipos del grupo de
adenovirus. La prueba de FC es un método fácil de aplicar para las
infecciones por cualquier miembro de los grupos de adenovirus.
Un
incremento de cuatro veces o mayor en el titulo de anticuerpos
fijadores del complemento entre el suero de fase aguda y el de fase
convaleciente indica infección en curso con adenovirus, aunque no
suministra indicios con respecto al tipo específico implicado.
EPIDEMIOLOGIA
Los
adenovirus existen en todas partes del mundo. Se presentan todo el
año y no causan brotes de enfermedad en la comunidad. Los serotipos
más comunes en muestras clínicas son los tipos respiratorios de
números bajo (1, 2, 3, 5, 7) y los tipos de gastroenteritis (40,
41).
TRATAMIENTO
No
hay tratamiento específico para las infecciones por adenovirus
PREVENCION
Y CONTROL
El
lavado cuidadoso de las manos es la forma más fácil de evitar las
infecciones
ROSARIO OLAYA RINCON
