MUERTE
CELULAR PROGRAMADA
Y
OTRAS
FORMAS DE AUTOANIQUILACIÓN
Es
una forma de muerte celular que está desencadenada por señales
celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función
muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción
de las células dañadas genéticamente, evitando la aparición de
enfermedades como el cáncer.
No
muere solo el organismo; también las células componentes de los
tejidos. Cada segundo, en nuestro cuerpo mueren del orden de un
millón de células, a través de unos mecanismos de muerte que han
persistido a lo largo de más de mil millones de años de evolución.
Aunque la muerte celular constituye un componente principal de la
enfermedad, la expresión "muerte
celular programada"
remite a la que acontece en un punto genéticamente prescrito del
desarrollo, con la eliminación consiguiente de las células
implicadas.
La
muerte celular es un fenómeno central de la homeostasis propia y de
adaptación a un ambiente cambiante; puede tener una función
inductiva o de andamiaje en los tejidos en desarrollo o hallarse
implicada en etapas de selección. Interviene en la formación de
estructuras y en el control del número de células. A ese fenómeno
debemos, por ejemplo, la formación de dígitos en las extremidades.
Cuando, por alguna razón, no se produce la muerte celular, las
consecuencias pueden resultar catastróficas, manifestándose en
forma de cáncer, autoinmunidad y otras patologías. Si la muerte
celular ocurre en un lugar y tiempo erróneos, puede precipitarse un
ictus, la degeneración, cardiopatías y otros muchos daños.
La
muerte
celular autofagia,
o muerte
celular tipo II,
se caracteriza por la aparición de grandes vacuolas en el
citoplasma, así como marcadores moleculares de auto alimentación.
El empaquetamiento de la célula moribunda y las señales que envía
a otras células para retirarlas se realizan mediante la
fragmentación de cientos de proteínas. En general, los rasgos
característicos de la apoptosis (condensación nuclear,
fragmentación de la cromatina) no se observan, ni las cas pasas
ejercen ninguna función. La muerte celular autofágica puede ser
víctima de su propio nombre; en su mayor parte, ni la autofagia (un
mecanismo de supervivencia) ni los componentes moleculares de la vía
de la autofagia son responsables de la muerte celular autofágica. En
general, la autofagia se considera un mecanismo de supervivencia para
las células. La autofagia aporta energía cuando los nutrientes
externos se han agotado o se hallan alteradas las vías de su
ingesta, elimina los orgánulos y otros componentes celulares
excedentes o dañados. Se halla implicada en la degradación de
proteínas que han vivido mucho y de agregados proteínicos de las
células. La autofagia funciona también en la defensa celular para
destruir los organismos invasores. La autofagia implica la generación
de vesículas de membrana en la célula (autofagosomas) que encierran
el citoplasma, orgánulos, agregados de proteínas u organismos
invasores y los portan a los lisosomas, con lo que se fusionan los
autofagosomas. Las enzimas degradadoras de los lisosomas fragmentan
los contenidos, que vuelven a emplearse como fuentes de energía y
materia prima de la célula.
En
la necrosis,
o muerte
celular de tipo III,
los orgánulos se hipertrofian y la célula se hincha, explota y se
descompone. La cromatina no se condensa aquí tampoco. La necrosis
puede acontecer cuando la membrana del plasma se rompe o cuando los
niveles de energía caen tan bruscamente que las células no pueden
auto sustentarse. Existen, sin embargo, formas de necrosis que están
programadas, es decir, células que contienen vías de suicidio que
resultan en necrosis, no en apoptosis. Cuando se genera piel, los
queratinocitos mueren a través de un proceso de prosificación, en
el que el número se degrada y las proteínas de la célula se
entrecruzan para construir un material muerto, duro, que forma una
barrera importante en el organismo. Las neuronas pueden acometer
necrosis activa en respuesta a altos niveles de glutamato, un
neurotransmisor del cerebro. La necrosis neuronal inducida por
glutamato suele denominarse excitoxicidad o muerte excito tóxica.
Por fin, durante la mitosis, la membrana nuclear se disuelve y los
cromosomas se segregan hacia los polos de una célula en proceso de
división. Si ese proceso se subvierte, las células mueren por lo
que se llama catástrofe mitótica. Sucede cuando el ADN sufre un
daño general o se estropea la maquinaria celular. A menudo la
catástrofe mitótica resulta en apoptosis.
Comparado
con lo observado en los procesos de síntesis y generativos, los
biólogos han avanzado con lentitud en el reconocimiento e
investigación de los procesos de degradación. Por botón de
muestra, nuestro grado de comprensión de la proteólisis dista mucho
del nivel adquirido en el conocimiento de la síntesis de proteínas.
Y así ocurrió con la muerte celular, cuyo estudio va años por
detrás de la comprensión de la división de la célula. Aunque se
sabía, desde hacía tiempo, que la muerte celular constituía un
aspecto determinante del desarrollo normal del animal y de la
homeostasis de los tejidos, hubo que esperar a 1972 para que
J.F.Kerr, A.H.Wyllie y A.R. Curie establecieran una distinción clara
entre los caracteres citológicos de la muerte celular normal y los
muy diferentes de una muerte celular patológica. Acuñaron el
término apoptosis para el primer tipo de muerte celular y, lo más
importante, sugerían que podría reflejar la operación reflejar la
operación de un programa de muerte intracelular, por el cual las
células animales podían suicidarse de una forma limpia y
controlada.
La
idea permaneció en letargo unos 20 años. Fue, a finales de los 80,
cuando H.R. Horvitz abordó la identificación genética de las
proteínas intracelulares que median y regulan la apoptosis en el
nematodo Caenorhabditis
elegans;
poco después, vino la demostración de que otras proteínas afines
operaban de manera similar en otros animales, hombre incluido. No
tardó en evidenciarse que las cas pasas mediaban el programa de
muerte por apoptosis y que una familia de proteínas reguladoras, las
BLC-2, activaban o reprimían el proceso. De tales hallazgos se
infería la naturaleza crítica de la apoptosis y la conservación,
en el curso evolutivo, de las proteínas que median y regulan el
proceso. La apoptosis venía orquestada por las cas pasas, unas
proteasas, que residen en forma inactiva en casi todas las células
humanas.
Al
activarse, algunas cas pasas segmentan cientos, si no miles, de
proteínas específicas; lo hacen internamente, no por los extremos.
Son, pues, endopeptidasas. Por lo común, cortan secuencias
específicas que terminan en residuos de aspartato y cortan
inmediatamente después este aminoácido. En el centro activo de las
cas pasas encontramos una cisteína. Existen diferentes tipos de cas
pasas, que se distinguen por sus funciones, estructura de las
proformas y mecanismo de activación. Hay cas pasas "ejecutoras",
presentes en las células sanas, aunque en forma inactiva. Se activan
cuando son, a su vez, segmentadas por otras proteasas, las cas pasas
"iniciadoras". Estas se encuentran presentes en células
sanas. Las cas pasas "iniciadoras" son inactivas hasta que
dos cadenas idénticas se conjugan mediante proteínas "adaptadoras"
para producir una enzima activa. Intervienen en distintos estímulos
apoptópicas. Cuando las adaptadoras promueven la activación de las
cas pasas iniciadoras, las últimas activan las cas pasas ejecutoras.
Las cas pasas ejecutoras fragmentan cientos de sustratos y la célula
emprende la apoptosis.
El
modo principal de apoptosis en los vertebrados es la vía
mitocondrial. Esa vía de muerte celular viene instada por una vasta
disposición de tensiones de la célula. Toman parte activa en la vía
mitocondrial la familia de proteínas BCL-2, que controla la
integridad de las membranas externas de las mitocondrias. Los
efectores BCL-2 propapoptópicos disgregan las membranas
mitocondriales exteriores, mientras que las proteínas BCL-2
antiapoptópicas evitan esto y, por tanto, también la apoptosis. Un
tercer conjunto de proteínas BCL-2 regula los dos tipos precedentes.
Si se produce la permeabilización de la membrana externa
mitocondrial, se difunden en el citosol proteínas solubles del
espacio intermembranal (entre las membranas mitocondriales externas e
internas). Entre tales proteínas advertimos la presencia del
citocromo c, que desempeña un papel central en la fisiología
mitocondrial. Cuando el citocromo c alcanza el cito sol, interacciona
con una proteína adaptadora allí presente, provocando su
oligomerización y su enlace con una de las cas pasas iniciadoras.
Esa se activa, entonces. Y, a su vez, segmenta y, por tanto, activa
las cas pasas ejecutoras que fragmentan los substratos. Muchos de los
acontecimientos que ponen a la célula en tensión (pérdida de
factores de desarrollo, resquebrajamiento del cito esqueleto,
agregación de proteínas, etc...) optan por la vía mitocondrial de
la apoptosis, una vía desencadenada a veces por las señales de
desarrollo y por mecanismos de supresión de tumores.
La
activación de las cas pasas y la apoptosis implica, en otras
ocasiones, receptores especializados sobre la superficie celular.
Cuando los ligando de estos receptores de muerte -así se llaman- se
enlazan, su región intracelular activa una molécula adaptadora
específica (distinta de la observada en la vía de la mitocondria).
La cas pasa iniciadora fragmenta y, por tanto, activa las cas
pasas ejecutoras. La vía del receptor de muerte viene instada por
ligando específicos que se enlazan con los receptores.
La
infección de la célula induce también apoptosis. Nuestras células
poseen sensores que detectan la infección; algunos de ellos operan
también para descubrir la presencia de adaptadores (distintos de los
de otras vías) para un tipo de cas pasa relacionada con las cas
pasas iniciadoras. Además de activar las cas pasas ejecutoras y
causar la apoptosis, esta cas pasa procesa y permite también la
secreción de mediadores que avivan las defensas del huésped en su
lucha contra la infección. En cuanto una célula muere, las demás
células del cuerpo eliminan rápido el cadáver.
ROSA GARCIA VELASCO
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